国家神经系统疾病临床医学研究中心

评价重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂与标准药物对比，治疗超时间窗（发病4.5-24h）急性大动脉闭塞性卒中的疗效和安全性。主要研究目的：发病4.5-24h内的急性大动脉闭塞性卒中患者中，给予rhTNK-tPA（0.25mg/kg，最大剂量25mg）与标准药物对比的安全性及有效性。主要评估指标为90±7天随访时改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）0-1分的受试者比例。次要研究目的：1. 评估 rhTNK-tPA 与标准药物治疗早期神经功能改善发生率（随机化后 72hNIHSS 评分≤1 分或较基线减少 8 分及以上受试者比例）；2. 评价第90天随访时mRS为0-2分受试者比例；3. 第90天随访时mRS量表（位移分析）；TRACE Ⅲ 临床试验 方案版本号：V1.1 方案编号：MK02-2020-02 版本日期：20210909第 7 页4. 用药后36h内症状性颅内出血（ECASS III定义：任何脑内或颅内出血，且与临床恶化相关，后者为NIHSS增加4分以上或致死，确认出血是神经功能恶化的原因）；5. 评价第90天总体死亡率。

多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行对照、终点盲法临床 试验。

入选标准 1) 年龄≥18 周岁，性别不限； 2) 4.5h≤发病到治疗时间≤24h，包括醒后卒中或无目击者卒中 患者；症状开始的时间定义为“最后表现正常的时间”； 3) 经 CTA/MRA 证实颈内动脉、大脑中动脉 M1 或 M2 闭塞， 并为急性缺血性卒中体征和症状的责任血管； 4) 发病前 mRS≤1 分； 5) 基线 6≤NIHSS≤25 分； 6) 神经影像学：CT 灌注或 MRI+MR 灌注上存在目标不匹配 （缺血核心体积<70mL，不匹配率≥1.8，不匹配体积≥ 15mL）； 7）受试者或监护人自愿签署知情同意书。 排除标准 1) 计划行介入治疗的患者； 2) 已知对 rhTNK-tPA 过敏的患者； 3) 由研究者自行决定的迅速改善的症状； 4) NIHSS 意识评分 1a>2，或卒中发作时癫痫发作，癫痫发作 后偏瘫或合并其他神经/精神疾病而无法合作或不愿合作 的患者； 5) 严重的、药物控制无效的持续性血压升高（收缩压 ≥180mmHg 或舒张压≥100mmHg）； TRACE Ⅲ 临床试验 方案版本号：V1.1 方案编号：MK02-2020-02 版本日期：20210909 6) 血糖<2.8 或>22.2mmol/L（可使用随机血糖测定装置）； 7) 出血风险高的活动性内出血，如：前 21 天内的大手术、外 伤或胃肠道或泌尿道出血，或前 7 天内不可压迫部位动脉 穿刺； 8) 任何已知的凝血缺陷，例如目前使用的维生素 K 拮抗剂 INR>1.7 或凝血酶原时间>15 秒，或在过去 48 小时内使用 直接凝血酶抑制剂或新型口服抗凝药 NOAC（除非可以通 过依达赛珠单抗药物逆转作用）或敏感性实验室测试值超 过正常上限（如活化部分凝血活酶时间（aPTT）、国际标 准化比值（INR）、血小板计数、凝血酶时间（TT）或适当 的 Xa 因子活性测定），或使用肝素情况下在过去 24 小时 内 aPTT 升高超过正常上限； 9) 已知血小板功能缺陷或血小板计数低于 100*109 /L（但可包 括服用抗血小板药物的患者）； 10) 前 3 个月缺血性卒中或心肌梗塞，曾有颅内出血，严重外 伤性脑损伤或前 3 个月颅内或椎管内手术，或已知颅内肿 瘤（神经外胚层肿瘤除外，例如脑膜瘤）、动静脉畸形或 巨大颅内动脉瘤标准； 11) 病人预期寿命不超过 1 年； 12) 无法完成 CTP 或 PWI 检查者； 13) 头 CT 或 MRI ᨀ示大面积梗死（梗死面积>1/3 大脑中动脉 供血区）； 14) CT 或 MRI 诊断为急性或陈旧性颅内出血（包括脑实质出 血、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下/外血肿）； 15) 具有多条血管闭塞患者（如双侧大脑中动脉闭塞，大脑中 动脉及基底动脉闭塞等）； 16) 妊娠期妇女，哺乳期或无法按照要求避孕的患者； 17) 无法遵从试验方案或随访要求； 18) 研究者认为如果开始研究治疗，可能对患者造成危害或影 第 8 页 TRACE Ⅲ 临床试验 方案版本号：V1.1 方案编号：MK02-2020-02 版本日期：20210909 第 9 页 响患者参与研究的任何情况； 19) 三个月内参加其他干预性临床试验。

入组受试者按照 1:1 的比例，被随机分配至以下不同的干预 组： 试验组（rhTNK-tPA 0.25mg/kg 组,最高剂量不超过 25mg）： rhTNK-tPA 0.25mg/kg：1-2 支药品（16mg/支） 每支溶于 3ml 无菌注射用水，配成浓度为 5.33mg/ml 的 药液，按照受试者实际体重计算药物总量，量取所需药物体 积，最高剂量不超过 25mg。单次弹丸式静脉注射给药，在 5-10 秒内完成注射。 对照组 标准药物治疗组 由分中心研究者根据《2018 版中国急性缺血性脑卒中诊 治指南》综合决定联合使用阿司匹林和氯吡格雷治疗、单独 使用阿司匹林或氯吡格雷

溶栓前 0h （溶栓治疗） 24h±6h 36±6h 72±6h 7±1 天/出 院 90±7 天